減少脆弱人群因感染新冠后重癥率和死亡率，是防控工作的重點(diǎn)之一，新冠肺炎重癥治療中，開發(fā)新藥不容忽視。人民日報(bào)健康客戶端根據(jù)國家藥監(jiān)局、各藥企公告梳理發(fā)現(xiàn)，截至目前，我國尚無新冠重癥藥物獲批上市。

新冠重癥藥物研發(fā)到底難在哪？人民日報(bào)健康客戶端專訪了前沿生物董事長、首席科學(xué)家謝東，了解到國產(chǎn)新冠重癥藥物研發(fā)的背后，需要研發(fā)團(tuán)隊(duì)度過層層難關(guān)。

前沿生物董事長、首席科學(xué)家謝東。受訪者供圖

開展海外臨床試驗(yàn)，“人生地不熟”面臨第一道關(guān)

早在2021年3月份，前沿生物與中國科學(xué)院上海藥物研究所以及武漢病毒所合作開發(fā)的，針對新冠住院患者/重癥患者的藥物——FB2001，就已經(jīng)在國外開展了I期臨床研究，2021年12月獲批中國I期臨床研究，今年5月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了FB2001開展國際多中心 II/III 期臨床研究。

為何從I期臨床做了這么長時(shí)間？前沿生物董事長、首席科學(xué)家謝東告訴人民日報(bào)健康客戶端記者，主要兩個原因，第一，新冠感染對大部分人群是自愈性疾病，因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥物的安全性要求很高。FB2001為一個全新化合物，我們在I期臨床試驗(yàn)中很謹(jǐn)慎，從藥物低劑量經(jīng)過8個劑量組爬坡，才進(jìn)展到高劑量組。而且為了保證受試者安全，每組開始只對兩名受試者給藥，獨(dú)立數(shù)據(jù)安全委員會判斷安全耐受后，才完成此劑量組其余的受試者。

“第二，我們I期臨床做的是國際多中心的，國外和國內(nèi)都進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。FB2001為3CL 蛋白酶抑制劑，適用于全球新冠住院患者，高齡、患有基礎(chǔ)疾病、低免疫力及未接種疫苗的人群是發(fā)展成為新冠肺炎住院患者的高風(fēng)險(xiǎn)人群。在做臨床試驗(yàn)時(shí)，中國國內(nèi)新冠患者很少，防控醫(yī)院管理嚴(yán)格也使得臨床試驗(yàn)開展困難，因此我們選擇去海外進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”

海外做臨床對于中國藥企而言，是“人生地不熟”，全球去哪個國家做臨床，海外臨床試驗(yàn)中心選哪家……這些問題都在考驗(yàn)著前沿生物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)?！拔覀冞x擇尋求全球合作伙伴?！敝x東說，他們通過1個月的時(shí)間，找到了全球最大的CRO公司之一，該公司具有多款新冠藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。

FB2001研究成果在國際權(quán)威期刊《科學(xué)》（Science）作為封面文章刊登

在謝東看來，海外臨床試驗(yàn)也總是困難重重，通過在多個國家廣泛布置研究中心，好在結(jié)果不錯。臨床試驗(yàn)顯示，F(xiàn)B2001具有非常好的酶抑制活性，在體外以及動物模型中也有很好的抗病毒效果。其研究成果成功發(fā)表在權(quán)威期刊《Science》上，并作為封面文章刊登。

臨床試驗(yàn)突圍重重難關(guān)，研發(fā)人員近2個月不出實(shí)驗(yàn)室

新冠治療藥物目前有兩個靶點(diǎn)，一個RNA聚合酶，另一個是3CL蛋白酶。在國外，3CL蛋白酶抑制劑顯示出良好的療效，謝東介紹，這與3CL蛋白酶抑制劑這個藥物靶點(diǎn)有關(guān)。

3CL 蛋白酶沒有人類同源物，且序列高度保守，是理想的抗病毒靶標(biāo)。3CL蛋白酶抑制劑通過與3CL蛋白酶共價(jià)結(jié)合，使酶無法再正常結(jié)合底物，從而抑制病毒復(fù)制。謝東介紹，因此，前沿生物選擇了3CL蛋白酶抑制劑路線。

但在國內(nèi)做臨床時(shí)也遇到諸多困難。謝東介紹，F(xiàn)B2001在國內(nèi)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)時(shí)，正好遇上了本土疫情，臨床正在某家醫(yī)院，醫(yī)院關(guān)停門診。

“為了不影響進(jìn)度，研究人員直接在實(shí)驗(yàn)中心，待了近2個月沒出去，沒法洗澡，研發(fā)人員兩班倒，夜以繼日地趕進(jìn)度?！币?yàn)榕R床試驗(yàn)需要醫(yī)護(hù)人員運(yùn)輸感染者樣品到中央實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)，運(yùn)輸過程也很困難。諸如此類的細(xì)節(jié)都影響著臨床試驗(yàn)的進(jìn)度。

研發(fā)之路雖有坎坷，但收獲成果也是甜的。目前臨床研究數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)B2001 對主要流行的 SARS-CoV-2 變異病毒株阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎均具有高效廣譜抑制病毒活性。FB2001在中國和美國受試者顯示出優(yōu)秀的安全性，高藥物暴露水平而且無需聯(lián)用藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑，可以減少因使用藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑出現(xiàn)的潛在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。

計(jì)劃2022年底完成Ⅲ期臨床，計(jì)劃入組1000~1200 人

謝東介紹，F(xiàn)B2001是國內(nèi)以3CL蛋白酶作為開發(fā)路徑研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品之一，且在全球同類產(chǎn)品中處前三位置。計(jì)劃在 2022 年完成 FB2001 國際多中心 II/III 期臨床的中期分析。

FB2001正在開展的Ⅱ/Ⅲ期臨床設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的實(shí)驗(yàn)。計(jì)劃入組 1000~1200 人，在亞洲、歐洲、美洲等地區(qū)開展國際多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床。

后續(xù)研發(fā)，還有多少難關(guān)要過呢？對此，謝東介紹，臨床終點(diǎn)指標(biāo)與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心溝通后達(dá)成一致，并符合主要市場國家對抗新冠病毒藥物的要求，包括患者疾病恢復(fù)及癥狀的改善，危重癥及死亡率等等。

作為一款注射型應(yīng)用于住院新冠患者的藥物，需要在醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)。謝東希望，能鼓勵更多的醫(yī)院開展新冠藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，促進(jìn)國產(chǎn)新冠藥物盡快研發(fā)、盡快上市。

新聞來源：人民日報(bào)健康客戶端